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Gli mwcwistoni sono mwdaproteine basiche che costituiscono la componente strutturale della mwdqcromatina. Risultano essere le più abbondanti proteine della cromatina costituendone l'80-90% circacite-ref-amaldi89-1-0[1]. Esse sono tipiche degli organismi mwegeucarioti, nonostante alcuni tipi di cellule eucariotiche ne siano prive; negli mweweubatteri sono assenti, mentre sono presenti negli mwfaarchea.

Sono mwfgproteine mwfwbasiche mwgacariche positivamente, poiché posseggono un gran numero (circa il 20%cite-ref-amaldi89-1-1[1]) di mwhqamminoacidi con catena laterale basica, in particolare mwhglisina e mwhwarginina. Gli istoni interagiscono con il mwiaDNA, che è carico negativamente a causa dell'abbondanza di mwiqgruppi fosfato, per formare strutture dette mwignucleosomicite-ref-amaldi90-2-0[2].

Gli istoni sono fra le proteine eucariotiche più conservate durante il corso dell'evoluzionecite-ref-amaldi89-1-2[1]cite-ref-devlin54-3-0[3]: la maggior parte dei cambiamenti nella sequenza istonica è infatti letale, il che conferma il loro ruolo fondamentale nel compattamento della mwmacromatina. Inoltre, proprio per questa caratteristica, i geni per gli istoni, e in particolare per l'istone H4, sono tra quelli più utilizzati nelle analisi filogenetiche.

• Istoni e nucleosomi

• Formazione del nucleosoma

• Funzione e regolazione degli istoni

• Acetilazione degli istoni

• Metilazione degli istoni

• Biotinilazione degli istoni

• Fosforilazione degli istoni

• Citrullinazione degli istoni

• Propionilazione e butirrilazione degli istoni

• Ubiquitinazione degli istoni

• Ruolo nella trasmissione delle mutazioni geniche

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Collegamenti esterni

Esistono cinque tipi di istoni comuni: mwowH1, mwpaH2A, mwpqH2B, mwpgH3, mwpwH4cite-ref-amaldi89-1-3[1]cite-ref-devlin54-3-1[3]cite-ref-cooper166d-4-0[4]. Essi hanno in comune una struttura detta mwtadominio histone-fold composta da 3 alfa eliche separate da 2 loop non strutturaticite-ref-amaldi89-1-4[1]. Ciascun istone dell'ottamero presenta poi una lunga coda mwuqN-terminale che si estende al di fuori del nucleosomacite-ref-amaldi90-2-1[2].

Gli istoni H2A, H2B, H3, H4 si autoaggregano, formando un ottamero chiamato ottamero istonicocite-ref-amaldi90-2-2[2], intorno al quale il DNA si avvolge in modo sinistrorso per 1,67 giricite-ref-cooper166d-4-1[4], interagendo con gli istoni mediante interazioni non covalenti (es. mwyqlegame a idrogeno). Il complesso formato da DNA + ottamero istonico è detto mwygnucleosoma: 1,67 giri di elica sinistrorsa corrispondono a circa 200bpcite-ref-amaldi93-5-0[5]cite-ref-cooper166-6-0[6], di cui 150bp sono strettamente legate all'ottamero istonicocite-ref-amaldi93-5-1[5] mentre le restanti 50bp, distribuite in due pezzi da 25bp, si trovano legate ad H1, l'istone linker (queste 50bp sono dette DNA linkercite-ref-devlin56-7-0[7] poiché permettono il legame tra due nucleosomi adiacenti)cite-ref-amaldi90-2-3[2]. H1, infatti, riconosce una particolare sequenza interposta sul DNA linker e un'altra che si trova sull'ottamero e contemporaneamente li lega causandone un avvicinamento. Inoltre, grazie alle code presenti su entrambi i lati, l'istone H1 interagisce con gli istoni H1 dei nucleosomi vicini, avvicinandoli e perciò compattando la cromatina. I punti di al 5' fosfato e al 3'-OH del DNA presente nel nucleosoma e legato agli istoni linker sono rispettivamente chiamati entry point ed exit point.

Oltre ai quattro tipi di istoni di natura quasi esclusivamente strutturale (H2A, H2B, H3 e H4), ne esistono altri con differenti ruoli:

• mwfqH2A.X: è un istone molto frequente nel genoma eucariotico che si sostituisce ad H2A. La sua funzione è implicata nella riparazione del DNA, specie da radiazioni. In caso di danneggiamento infatti viene fosforilato l'istone H2A.X più vicino al sito di rotturacite-ref-amaldi100-8-0[8] fungendo da segnale per richiamare in loco tutte le proteine e gli enzimi necessari alla riparazione del genoma.

• mwgwH2A.Z: è una variante di H2A ed è presente in zone del genoma ad alto livello di trascrizionecite-ref-amaldi100-8-1[8]. Esso agisce reclutando un complesso di decondensazione e sfavorendo strutturalmente la formazione della fibra 30mwia nm.

• mwigCENP.A :è un istone presente nel DNA centromerico che si sostituisce ad H3. La sua funzione è quella di mediare il legame del cromosoma al fuso mitotico durante il processo di mitosicite-ref-amaldi100-8-2[8]. CENP-A ha un dominio histon-fold molto simile ad H3, ma possiede un'estremità N-terminale molto più lunga che possiede siti di legame per proteine che legano il mwjwcinetocore.

Il processo è di tipo autoaggregativo e si verifica solo se è presente anche il mwlgDNA; in caso contrario le proteine istoniche non si aggregano. Il processo di formazione del nucleosoma prevede i seguenti passaggicite-ref-amaldi91-9-0[9]cite-ref-devlin55-10-0[10]:

1. Formazione di un tetramero composto da H3 e H4 (due per ciascuno);

2. Il mwogtetramero lega nel solco minore una zona ricca di AT del genoma eucariotico e lo ripiega;

3. Si formano due dimeri H2A-H2B che si legano al DNA e al tetramero precedente;

4. H1 riconosce il DNA linker e ne causa l'avvicinamento all'ottamero istonico.

Il ruolo fondamentale degli istoni è quello di organizzare il DNA, compattandolo in maniera ordinata, in modo tale da consentire alle mwpwcellule di conservarlo in un volume ristretto come quello del mwqanucleocite-ref-amaldi94-11-0[11]. Nell'uomo il fattore di compattazione del genoma è pari a quasi 10000cite-ref-amaldi95-12-0[12] volte poiché quasi 2 m di mwsqgenoma umano sono impacchettati in un nucleo di circa 2mwsg µm (10mwsw−6 m).

Le code N-terminali degli istoni possono subire numerose modifiche promosse da specifici enzimi che originano mwtqacetilazione, mwtgmetilazione, mwtwubiquitinazione, mwuafosforilazionecite-ref-amaldi90-2-4[2]cite-ref-amaldi91-9-1[9]. Tali modifiche influiscono sulla struttura della cromatina facilitando la mwwqtrascrizione di un mwwggene, la sua inibizione o altri importanti meccanismi. Esistono ormai molte prove che mostrano come molti attivatori della trascrizione posseggano attività istone-acetilasica; viceversa, molti repressori paiono possedere attività istone-deacetilasica.

Gli istoni, e quindi i mwxanucleosomi, non vanno pensati come entità completamente passive con funzioni puramente strutturali, ma come strutture dinamiche soggette ad un gran numero di mwxqmodifiche post-traduzionali. Oggi è ormai evidente l'esistenza di un vero e proprio mwxgcodice istonicocite-ref-amaldi99-13-0[13]cite-ref-cooper281-14-0[14] in grado di regolare l'mwzwespressione genica in maniera mw0aepigenetica.

Questo tipo di modifica è alla base dell'mw1wespressione genica. Essa è promossa da una classe di enzimi chiamate HATs (mw2amw2qIstone acetiltransferasi)cite-ref-amaldi474-15-0[15] e prevede il trasferimento di un gruppo acetile (il donatore è l'acetil-coenzima A) sull'azoto della catena laterale e di conseguenza non è più in grado di legare con alta affinità i gruppi fosfato del DNA (che ha carica negativa). In realtà, non sono enzimi altamente specifici, possono infatti modificare più di un residuo amminoacidico. Il DNA viene quindi rilassato in quel punto permettendo ad altre proteine o enzimi di interagire con esso. L'acetilazione, quindi, interviene nel processo di attivazione della trascrizionecite-ref-amaldi474-15-1[15].

Tra i principali tipi di HATs vi sono la cosiddetta mw4wp300 e la sua omologa mw5aproteina legante CREB (CREB-binding protein o mw5qCBP)cite-ref-amaldi323-16-0[16]. Sono rappresentate in modo ubiquitario e acetilano gli istoni dopo stimoli cellulari molto vari. La loro attività è particolarmente alta nelle cellule nervosecite-ref-amaldi323-16-1[16], in quelle del midollo osseo ed in alcune strutture endocrine, cioè in quelle linee cellulari in attiva replicazione o elevato metabolismo. Tra queste ovviamente bisogna includere le cellule tumorali. Le HATs sono diventate, recentemente, un potenziale bersaglio della terapia contro i tumori. Sono ormai una decina, infatti, i composti che hanno mostrato attività inibitoria verso questa classe di enzimi. Strutturalmente essi appartengono ai derivati mw7galchilici della 6-idrossi-mw7wchinolina ed ai sostituti aromatici dell'mw8aisotiazolo. Le prove in vitro hanno dato risultati incoraggianti sulla loro efficacia, ma non sono ancora entrati in alcuna sperimentazione pre-clinica. Molti coattivatori trascrizionali, sembrano possedere un'attività di acetilazione istonica intrinseca.

In alcuni tipi di cancro risultano iperespresse le mw8wistoni deacetilasi, enzimi che deacetilano lisina e argininacite-ref-devlin57s-17-0[17]. Negli mw-aStati Uniti è stato approvato, sotto il nome commerciale di mw-qZolinza, il mw-gsuberoilanilide dell'acido idrossammico (SAHA) come efficace inibitore di tali deacetilasi legando uno ione zinco presente nel sito attivo dell'enzimacite-ref-devlin57s-17-1[17]cite-ref-18[18].

Un altro inibitore delle deacetilasi, mwaqqvorinostat, è stato approvato dal mwaquFDA per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule Tcite-ref-19[19].

Il mwaqsDisolfuro di diallile (diallina) dell'mwaqwaglio, il solforafano delle crocifere, il mwaq4butirrato prodotto nella fermentazione intestinale delle fibre vegetali, sono sostanze naturali che inibiscono l'enzima istone-deacetilasi, stabilizzando il DNA.

La metilazione degli istoni è una reazione mediata dalla classe di enzimi mwaruistone metil-trasferasi (HMTs; Histone Metiltransferases)cite-ref-amaldi474-15-2[15] e prevede il trasferimento di un gruppo metilico ad una mwarolisina o un'mwarsarginina presente all'estremità N-terminale degli istoni H3 o H4. Il donatore dei gruppi metilici è la S-adenosil-metionina (o SAM).

L'acetilazione della lisina di H3 è associata alla cromatina trascrizionalmente attiva, mentre quando avviene la metilazione delle CpG vengono richiamate sia le deacetilasi istoniche che rimuovono i gruppi acetile, sia le metiltransferasi istoniche che metilano gli istoni causando la condensazione della cromatina che determina una repressione trascrizionale. Gli effetti possono essere differenti. Un esempio è dato dalla metilazione di K9-H3 (legge: Lisina 9 sull'istone H3)cite-ref-cooper281-14-1[14] che porta alla formazione di un sito di legame per la proteina principale dell'eterocromatina (mwascheterochromatin protein-1 o mwasgHP1), una proteina in grado di indurre impacchettamento e quindi il silenziamento. I geni coinvolti in questo processo sono: gene Su(var)3-9 che codifica per la DNA-metil-transferasi istonica e il gene Su(var)205 che codifica per la proteina HP1. Viceversa una metilazione di K4-H3 ha l'effetto opposto e promuove l'apertura cromatinica con conseguente aumento dell'espressione genica. Sfruttando questa capacità, alcuni ricercatori hanno messo a punto dei composti chimici in grado di competere con le funzioni cellulari di alcune HMTs. Si tratta di derivati policiclici dell'indolo e della mwaskchinazolina e sono impiegati in laboratorio per comprendere meglio i meccanismi di regolazione genica guidata dai processi di metilazione.

La metilazione ha un ruolo nello sviluppo di neoplasie per via del suo ruolo nella riduzione dell'espressione genica. In diversi tumori, infatti, è stata trovata un'ipermetilazione del DNA in regioni promotrici di geni che potrebbero sopprimere il tumore stessocite-ref-devlin328s-20-0[20]. Diversi inibitori delle metiltransferasi, come la 5-azacitidina e analoghi dei nucleosidi correlati, sono stati approvati dall'mwataFDA per il trattamento della sindrome miodisplasica e della mwatileucemiacite-ref-21[21]

Si tratterebbe di un trasferimento di molecole di vitamina H o mwatkbiotina su residui specifici di lisina nella struttura proteica degli istoni. L'enzima responsabile fu inizialmente visto essere la biotinidasi del siero; successivamente venne chiamata in causa la olocarbossilasi sintetasi. Questa modifica istonica è nota sin dal 1995, ma solo dopo l'inizio del XXI secolo sono stati acquisiti nuovi dati sul possibile significato funzionale. Fu interessante notare come l'esposizione di linee cellulari leucemiche umane ai raggi mwatoultravioletti inducesse la biotinilazione, dopo che queste radiazioni avevano provocato lesioni al DNA. Da qui nacque l'idea che fosse un fenomeno associato al riparo delle lesioni genetiche. In seguito si notò che non tutti gli istoni sono soggetti a biotinilazione: solo le isoforme H2A, H3 ed H4 sono condizionate, mentre l'H1 e l'H2B non vengono modificati.

Esistono prove che dimostrano come l'istone H4 biotinilato, maggiormente presente nell'mwatweterocromatina pericentromerica, serve alla condensazione dei cromosomi durante la mwat0mitosi ed alla repressione genica dei cosiddetti mwat4trasposoni, elementi genetici che costituiscono fino al 45% del genoma umano. La loro instabilità può essere causa di difetti di espressione genica e la biotinilazione degli istoni H4 contenuti in essi sopprime la possibilità che ciò accada. Sulla base di queste scoperte, ci sono Autori che hanno avanzato l'ipotesi che la carenza di biotina possa rappresentare un fattore di rischio nella comparsa di neoplasie o altri difetti genetici. Un'ultima interessante studio ha dimostrato che l'istone H4 biotinilato sulla lisina 12 della sequenza è particolarmente rappresentato nelle sequenze telomeriche ripetitive di una linea di fibroblasti umani. I telomeri sono le strutture che "incappucciano" le estremità dei cromosomi dopo la mitosi ed il loro deterioramento è provato essere connesso alla mwat8senescenza cellulare. La presenza di istone H4 biotinilato diminuirebbe del 42% dopo che i fibroblasti sono andati incontro ad invecchiamento, il che ha fatto pensare ad un ruolo della biotinilazione di certi istoni nel processo di longevità.

Avviene nelle regioni N-terminali di H2A, H2B, H3 e H4 ed è stata associata tradizionalmente alla formazione dei cromosomi metafasici. Numerosi studi dell'ultimo decennio, tuttavia, hanno dimostrato che la fosforilazione degli istoni, ed in particolare dell'istone H3, è un fenomeno molto più ampio di quanto precedentemente creduto.

È stato infatti riportato che la fosforilazione dell'H3 avviene nel cervello di animali da esperimento esposti a stress psicologici vari e nei fenomeni di apprendimento. Il fenomeno è stato visto verificarsi, infatti, dopo l'azione del mwaucglutammato sul recettore NMDA a livello dell'mwaugippocampo, regione cerebrale associata alla memoria e ad altri processi cognitivi. Anche stress esogeni vari possono indurre la fosforilazione dell'H3, come l'esposizione in coltura di cellule epatocitarie ad mwauketanolo ed in ratti trattati in acuto.

Infine, la fosforilazione dell'istone H3 sembra essere coinvolta nei fenomeni di mwausoncogenesi. Essa viene portata a termine da alcune classi di chinasi attivate dai mitogeni, come le mwauwMAPKs, la mwau0p38 e la mwau4MSK-1. In coincidenza di ciò, si ha l'immediata espressione del mwau8proto-oncogene mwavac-fos, notoriamente associato ai fenomeni proliferativi e maligni. Esistono prove, infatti, che dimostrano come la fosforilazione dell'H3 sia altamente destabilizzante per il genoma e che, normalmente, deve avvenire solo per brevissimi lassi di tempo. Infatti, l'esposizione di linee cellulari in coltura a composti del mwavenichel o del mwavicromo (notoriamente cancerogeni) o a radiazioni ultraviolette di tipo B, fanno rilevare una estesa fosforilazione dell'istone H3 ed esagerata produzione del proto-oncogene mwavmc-fos.

Questa modifica degli istoni fu scoperta nel 2002 e venne imputata ad una classe di enzimi calcio-dipendenti chiamati peptidil-arginina deiminasi (PADs), di cui esistono almeno 3 isoforme. I modelli sperimentali di partenza furono mwavygranulociti umani derivati dal differenziamento di cellule leucemiche HL-60. Nonostante siano state raccolte numerose evidenze sperimentali della cinetica enzimatica, della sua distribuzione intracellulare e degli stimoli fisiologici che potrebbero controllare l'attività di questi enzimi, il reale significato biologico di questa modifica istonica è sotto acceso dibattito.

Le ipotesi più accreditate sembrano legare la citrullinazione istonica al fenomeno del mwavgdifferenziamento cellulare. Tramite questa modifica permanente di certi residui di mwavkarginina negli istoni, infatti, verrebbero ad essere ostacolate molte delle altre modifiche post-traduzionali elencate prima (fosforilazione, acetilazione, ecc.). L'effetto biologico finale sarebbe la mwavorepressione generale dell'espressione genica. Esiste però qualche evidenza sperimentale che legherebbe la citrullinazione degli istoni con la trascrizione nucleare governata dagli mwavsestrogeni. I meccanismi di questa evenienza sono del tutto oscuri.

Un aspetto completamente nuovo di questo fenomeno risiede nel fatto che molte prove indicano come l'attività enzimatica delle PAD, in specie della PAD4, sia abnormalmente elevata in certe condizioni di mwav0autoimmunità, con speciale riferimento all'mwav4artrite reumatoide (RA). Inoltre la prevalenza dei soggetti affetti da RA mostra nel siero anche la presenza di anticorpi diretti contro la citrullina, da cui l'ipotesi che le PAD possano rappresentare una nuova classe di auto-antigeni. Una minore prevalenza di questi anticorpi è stata riscontrata anche in pazienti affetti da mwav8lupus eritematoso (LES) e mwawasclerosi multipla (MS).

Dato che sono stati identificati persino alcuni inibitori delle PAD, l'interesse della farmacologia è nel trovare nuove molecole che blocchino la loro attività in queste condizioni di autoimmunità. Si potrebbe trattare di farmaci altamente specifici atti a combattere esclusivamente queste patologie.

Si tratta di modifiche post-traduzionali scoperte appena qualche anno fa. Sembra che le classiche istone acetiltrasferasi (HATs), in presenza di adeguate quantità di acido proprionico e butirrico intracellulari possano utilizzare il proprionil- ed il butirril-mwawycoenzima A come substrati, trasferendo così un gruppo propilico o butirrilico sui residui di mwawclisina di certi istoni. L'organismo dove è stata fatta inizialmente la scoperta è mwawgmwawkSaccharomyces cerevisiae (il comune mwawolievito di birra), ma sembra che anche le cellule animali siano in grado di eseguire questa reazione. Un tessuto su cui si specula questa reazione possa avvenire più facilmente è quello della mwawsmucosa intestinale.

I colonociti, infatti, utilizzano preferibilmente gli acidi grassi a catena corta (appunto acido proprionico ed mwaw0acido butirrico) derivati dalla digestione delle fibre alimentari, come carburanti al posto del glucosio. È possibile che le cellule intestinali si siano adattate in modo più ampio ad utilizzare tali substrati per questa modifica post-traduzionale, sfruttando la loro larga disponibilità nel network metabolico. Mancano tuttavia dati sperimentali atti a spiegare quale sia il significato biologico della propionilazione/butirrilazione e/o se essa porti all'espressione di batterie specifiche di geni.

Al contrario di tutte le altre modifiche, avviene sulle lisine dell'estremità mwaxaC-terminale di H2A e H2B. Tale modifica comporta l'addizione di piccole molecole di mwaxeubiquitinacite-ref-cooper281-14-2[14]. Esistono svariate pubblicazioni della letteratura scientifica indicanti che l'ubiquitinazione degli istoni H2A ed H2B è legata a fenomeni come la mwaxyrepressione genica ed il riparo delle lesioni al DNA indotta da sostanze tossiche o radiazioni.

Uno studio condotto sul verme mwaxkCaenorhabditis elegant ha mostrato che listoni determinano l'attivazione o lo spegnimento dei geni, contribuendo come epigenoma, senza variare il mwaxssequenziamento del DNA, alla trasmissione delle mutazioni geniche della longevità dalle cellule normali a quelle riproduttive e quindi alla generazione successiva.cite-ref-22[22]cite-ref-23[23]cite-ref-24[24]cite-ref-25[25]

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